Fase 3 con dupilumab: migliora la dermatite atopica in bimbi tra 6 e 11 anni

I risultati dello studio clinico registrativo di fase 3 hanno mostrato che dupilumab associato allo standard di cura con i corticosteroidi topici (TCS) ha migliorato significativamente segni e sintomi della malattia e la qualità di vita nei bambini di età compresa tra 6 e 11 anni con dermatite atopica grave non controllata. Sanofi e Regeneron avevano annunciato i risultati preliminari positivi di questo studio clinico in agosto 2019. I risultati dettagliati sono stati presentati il 5 aprile durante l’edizione 2020 della Conferenza Revolutionizing Atopic Dermatitis (RAD), che si è tenuta in modalità virtuale.　

"Nel mio lavoro quotidiano di medico, vedo bambini con dermatite atopica grave che combattono contro il prurito intenso e persistente e lesioni della cute che coprono la maggior parte del corpo, e caregivers che hanno una disperata necessità di ulteriori opzioni di trattamento che possano aiutare a controllare questa malattia," afferma Amy S. Paller, Professore Walter J. Hamlin e Responsabile di Dermatologia e Professore di Pediatria alla Feinberg School of Medicine della Northwestern University e sperimentatore principale nello studio. "I dati dello studio di fase 3 nei bambini tra 6 e 11 anni i aggiungono ai dati di sicurezza ed efficacia negli adulti e negli adolescenti e danno speranza a medici e famiglie per una potenziale nuova opzione di trattamento per i bambini con questa patologia cronica."

I dati presentati durante la Conferenza RAD hanno dimostrato che a 16 settimane, il numero di bambini trattati con dupilumab più TCS che ha raggiunto la condizione di cute priva o quasi priva di lesioni o che ha registrato almeno il 75% di miglioramento della propria malattia è stato rispettivamente tre e due volte superiore rispetto a quelli trattati con soli TCS. Inoltre, il numero di bambini che ha ottenuto una significativa riduzione del prurito è stato tre volte superiore con dupilumab rispetto ai soli TCS. Il prurito è spesso descritto come il sintomo più gravoso della dermatite atopica. Miglioramenti nel prurito e nella gravità della malattia sono stati osservati con dupilumab già due settimane dopo la prima dose e sono continuati per tutta la durata del trattamento.

Dupilumab è un anticorpo monoclonale completamente umano che inibisce la segnalazione delle proteine interleuchina 4 e interleuchina 13 (IL-4 e IL-13). I dati dagli studi clinici di dupilumab hanno mostrato che IL-4 e IL-13 sono due proteine chiave nel guidare l’infiammazione di tipo 2, che svolge un ruolo fondamentale nella dermatite atopica, nell’asma e nella rinosinusite cronica con poliposi nasale (CRSwNP). Considerando tutte le indicazioni approvate negli Stati Uniti, sono oltre 100.000 i pazienti in trattamento con dupilumab. 

I risultati dello studio clinico di fase 3 in età pediatrica sono attualmente in revisione da parte delle autorità regolatorie, tra le quali quelle di Stati Uniti, Europa, e Canada. Negli Stati Uniti, la Biologics License Application supplementare per il trattamento di bambini di età compresa tra i 6 e gli 11 anni è attualmente in revisione con procedura prioritaria (Priority Review) con la decisione attesa entro il 26 maggio 2020. Non vi sono al momento altri farmaci biologici approvati per i bambini con dermatite atopica grave. Nel 2016, la Food and Drug Administration statunitense ha designato dupilumab quale Breakthrough Therapy nel trattamento della dermatite atopica grave non adeguatamente controllata con farmaci per uso topico in bambini di età compresa tra i 6 mesi di vita e gli 11 anni. Dupilumab è anche in valutazione in altri studi clinici di fase 3 in bambini con asma persistente non controllata, i cui risultati sono attesi nel corso dell’anno. La sicurezza e l’efficacia di dupilumab in queste popolazioni pediatriche non sono ancora state sottoposte a revisione ad alcuna autorità regolatoria. 

La presentazione durante la Conferenza della RAD ha incluso i seguenti dati:

Lo studio clinico di fase 3, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, ha valutato l’efficacia e la sicurezza di dupilumab in combinazione con TCS in 367 bambini con dermatite atopica grave, che ricopriva mediamente il 60% della cute. Oltre il 90% dei bambini inseriti nello studio aveva una storia clinica di almeno un’atra comorbilità atopica, inclusa l’asma (circa 50%). 

I risultati a 16 settimane hanno mostrato che:

• • Il 33% dei pazienti trattati con dupilumab ogni quattro settimane (300 mg, indipendentemente dal peso corporeo) e il 30% dei pazienti trattati con dupilumab ogni due settimane (100 mg o 200 mg, in base al peso) hanno ottenuto una pelle priva o quasi priva di lesioni (Investigator's Global Assessment o IGA), rispetto all'11% dei pazienti trattati con soli TCS (p <0,0001 e p=0,0004, rispettivamente), l’endpoint primario negli Stati Uniti.
  • Il 70% dei pazienti trattati con dupilumab ogni quattro settimane e il 67% dei pazienti trattati con dupilumab ogni due settimane hanno raggiunto l’EASI-75 (Eczema Area and Severity Index-75), rispetto al 27% con i soli TCS (p <0,0001 per entrambi), un endpoint co-primario fuori dagli Stati Uniti.
  • Il miglioramento medio del punteggio EASI rispetto al basale era dell'82% nei pazienti trattati con dupilumab ogni quattro settimane e del 78% nei pazienti trattati con dupilumab ogni due settimane, rispetto al 49% dei pazienti trattati con soli TCS (p <0,0001 per entrambi).
  • Il 60% dei pazienti trattati con dupilumab ogni quattro settimane ha ottenuto una riduzione di almeno 3 punti nell’intensità del prurito su una scala a 11 punti (media settimanale della Peak Pruritus Numerical Rating Scale giornaliera), rispetto al 21% con i soli TCS (p<0,0001 per entrambi).

I dati relativi alla sicurezza nel periodo di trattamento di 16 settimane hanno mostrato che: 

• • i tassi complessivi di eventi avversi sono stati del 65% per i pazienti trattati con dupilumab ogni quattro settimane, del 67% per quelli trattati con dupilumab ogni due settimane e del 73% per quelli trattati con i soli TCS.
  • Gli eventi avversi più comunemente osservati nei pazienti trattati con dupilumab includevano congiuntivite (7% con dupilumab ogni quattro settimane, 15% con dupilumab ogni due settimane e 4% con placebo), rinofaringite (13% con dupilumab ogni quattro settimane, 7% con dupilumab ogni due settimane e 7% con placebo) e reazioni al sito di iniezione (10% con dupilumab ogni quattro settimane, 11% con dupilumab ogni due settimane e 6% con placebo).
  • Reazione avverse non pre-specificate includevano infezioni cutanee (6% con dupilumab ogni quattro settimane, 8% con dupilumab ogni due settimane e 13% con placebo) e infezioni virali da herpes (2% con dupilumab ogni quattro settimane, 3% con dupilumab ogni due settimane e 5% con placebo).

Il programma di sviluppo di dupilumab

A oggi, dupilumab è stato studiato in oltre 8.000 pazienti inseriti in 40 diversi studi clinici per varie patologie croniche scatenate da un’infiammazione di tipo 2. In aggiunta alle indicazioni approvate, Sanofi e Regeneron stanno studiando dupilumab in una vasta gamma di programmi di sviluppo clinico in patologie mediate da un’infiammazione di tipo 2, allergica o di altra origine, tra cui l’asma nei bambini (dai 6 agli 11 anni, in Fase 3), la dermatite atopica pediatrica (da 6 mesi a 5 anni, in Fase 2/3), l’esofagite eosinofila (in Fase 3), la broncopatia cronica ostruttiva (in Fase 3), pemfigoide bolloso (Fase 3), prurigo nodularis (Fase 3), orticaria cronica spontanea (Fase 3) e allergie alimentari e ambientali (Fase 2). Dupilumab è anche allo studio in combinazione con REGN3500 (SAR440340), che ha come bersaglio IL-33. Questi utilizzi potenziali sono tutt’ora oggetto di studio, pertanto la sicurezza e l'efficacia di dupilumab non è stata ancora sottoposta ad alcuna autorità regolatoria. Dupilumab e REGN3500 sono sviluppati congiuntamente da Sanofi e Regeneron nell'ambito di un accordo di collaborazione globale.